Autor: MSC.sc. Milorad Stamenović

 Odobravanje novog kliničkog ispitivanja leka/lekova podrazumeva da Sponzor kliničkog ispitivanja leka koji nema dozvolu za lek u RS ili leka za koji se predlaže upotreba mora ALIMS da podnese zahtev za odobrenje kliničkog ispitivanja i kompletnu dokumentaciju koja je u skladu sa zakonom i propisima. Sponzor prilaže dokumentaciju koja sadrži: sažetak o prirodi i osobinama leka, sprovedenim istraživanjima radi definisanja njegovih farmakoloških i toksikoloških svojstava, kliničko iskustvo, protokol predloženog ispitivanja, spisak svih istraživača i ustanova uključenih u ispitivanje, pozitivnu odluku svih lokalnih Etičkih odbora istraživačkih institucija. [1]

Sadržaj zahteva, odnosno dokumentaciju za odobrenje kliničkog ispitivanja leka, kao i način sprovođenja kliničkog ispitivanja leka, propisuje ministar nadležan za poslove zdravlja. [2] Ako su ispunjeni svi uslovi propisani ovim zakonom i propisima donetim za sprovođenje ovog zakona, ALIMS izdaje dozvolu za sprovođenje kliničkog ispitivanja leka.

Bez obzira na to koje regulative ili koji vodiči se koriste , istraživači imaju moralnu i etičku obavezu da budu odgovorni za subjekte kliničkih ispitivanja, i trebalo bi da podnose obaveštenja o povređivanju prava ispitivanih subjekata višim organizaciono dodeljenim institucijama, a sve  na osnovu učešća pacijenata u kliničkom ispitivanju.

Regulative  koje su od najvećeg značaja za uređenje sistema donošenja odluka u oblasti kliničkog ispitivanja leka su:

  • Hipokratova zakletva
  • Nirnberški kod
  • Međunarodna konferencija o Harmonizaciji (ICH)
  • Dobra Klinička Praksa i Direktive EU o kliničkim ispitivanjima

Hipokratova zakletva

Hipokratova zakletva je zakletva koja je napisana od strane Hipokrata, “oca medicine” i vezana je za opštu medicinu. Hipokratova zakletva nije striktno vezana za klinička ispitivanja. Međutim, u okviru ove zakletve se propagiraju osnovni etički principi etičke prakse koji predstavljaju temelj za dalja istraživanja. Zakletva se sastoji od dve osnovne komponente relevantne za klinička ispitivanja. Prva je potreba za dobrobiti u kojoj se navodi kako je potreba lekara ta da se prepisuju lekovi i tretmani pacijentu u skladu sa mogućnošću i procenom lekara tako da se nikada nikome ne naudi. Druga je vezana za dalji razvoj medicine i obuku budućih lekara. Prema ovom temelju dalje su se kroz istoriju prema potrebama i zahtevima donosili brojni dekreti, regulative i zakoni koji su kao osnovu imali ove dve bazične stvari navedene u Hipokratovoj zakletvi, a u cilju da se poboljšaju performanse izvođenja kliničkih ispitivanja i da budu u skladu sa svim moralnim i etičkim principima.

 Nirnberški kod

 Prvi međunarodno prepoznat i priznat vodič je Nirnberški kod koji je nastao 1948. godine nakon suđenja nekolicini nemačkih kliničara i administratora zbog  izvođenja eksperimenata u okviru koncentracionih logora na zatvorenicima kao subjektima bez njihovog pristanka. Mnogi zatvorenici su pretrpeli ogroman bol, umrli su ili su trajno onesposobljeni. Nirnberški kod je formiran bazično na Helsinškoj deklaraciji, a razvijen je od strane Svetske Medicinske Asocijacije.[3] Nakon nekoliko revizija, sada je sadržan od 32 paragrafa koja bliže određuju etičke pricipe povezane za izvođenjem medicinskih istraživanja na ljudskim subjektima. [4]

Značajani principi su:[5]

  • Informisani  pristanak mora biti dat subjektima i mora se dobiti njihova saglasnost
  • Mora postojati prethodno sprovedeno ispitivanje na životinjama
  • Rizik za učešće mora biti obrazložen i opravdan sa svim navedenim benefitima koje određeno ispitivanje nosi
  • Istraživanje treba da bude sprovedeno od strane kvalifikovanih zdravstvenih radnika
  • Fizičko i psihičko povređivanje treba da bude izbegnuto

Iako Deklaracija nije zvanično uključena u međunarodno pravo, svi klinički protokoli bi trebalo da sadrže informaciju o tome da su prilikom pisanja protokola studije vodili računa i pisali je u skladu sa ovom regulativom. Princip ima uticaja na legislative i regulative širom sveta. Primer za to jeste što je Nirnberški kod i Helsinška Deklaracija predstavlja bazu za Kod Federalnih Regulativa donet od strane Odeljenja za Zdravstvene i Ljudske servise iz Sjedinjenih Američkih Država i da je to osnova za federalno investirana istraživanja Sjedinjenim američkim Državama. [6]

 Međunarodna konferencija o Harmonizaciji (ICH)

ICH predstavlja vodič koji je napravljen 1996. godine kako bi se uradila harmonizacija potreba za registrovanje lekova u Evropi, Japanu i u Sjedinjenim Američkim Državama.[7] Ovaj vodič je međunarodno priznat. On omogućava veću sigurnost pacijenata, zatim omogućava univerzalnost dokaza o kliničkim ispitivanjima iz jedne zemlje u drugu, smanjivanje dupliciranih evaluacija istog tretmana. Generalni principi ICH su prošireni na Helsinšku Deklaraciju i na taj način omogučuju više detalja o dizajnu, sprovođenju i statističkim analizama kliničkih ispitivanja.

ICH je podeljen u 4 osnovne kategorije:[8]

  1. Kvalitet – Omogućava detalje o hemijskom i farmaceutskom kavlitetu leka, kao što je stabilnost, validacija o nečistoći sa testovima, i vodiče za Dobru Proizvođačku Praksu.
  2. Sigurnost – Omogućava detalje o sigurnosti medicinskih proizvoda, uključujući toksikologiju, genotoksičnost i toksičnost i potencijalni uticaj na pojave karcinoma. Ova sigurnost se odnosi i na in vivo kao i na in vitro studije.
  3. Efikasnost – Najveći deo i onaj koji je najviše primenljiv na većinu kliničkih ispitivanja.U sebi sadrži 13 bazičnih principa Dobre Kliničke Prakse uključujući dizajn, sprovođenje, analizu i prijavu neželjenih reakcija.
  4. Multidisciplinarnost – Ovaj deo pokriva problematiku koja se ne uklapa u prethodne tri kategorije, uključujući standardizovano medicinsko obeležavanje za neželjene reakcije i njihovo prijavljivanje, kao i vreme za pre kliničke studije a u vezi sa kliničkim razvojem potrebnim u okviru procesa registracije leka.

Primer dizajna kliničkog ispitivanja koji je podržan od strane ICH  i Dobre Kliničke Prakse,  a koji sadrži proces randomizacije i predstavlja preporuku je predstavljen na Slici 1.

slika 11

Slika 1, Ilustracija faze III dizajna korišćenjem neuparenih ili uparenih podataka. Strelice na slici ukazuju na to gde se koristi proces randomizacije[9]

Na slici 1, su prikazani modeli randomizacionog procesa u okviru paralelnih, izukrštanih i razdvojenih modela. U slučaju uključenja 500 subjekata u kliničko ispitivanje, neophodno je u sva tri modela da po 250 subjekata dobije tretman novim medicinskim proizvodom dok bi druga polovina od 250 pacijenata dobila placebo najčešće u kombinaciji sa konkomitantnom terapijom.

 

 

Literatura:

[1] Pravilnik o sadržaju zahteva, odnosno dokumentacije za  odobrenje kliničkog ispitivanja leka i medicinskog sredstva, kao i način sprovođenja kliničkog ispitivanja leka i medicinskog sredstva. Službeni glasnik RS br. 64/2011 оd 31.8.2011.  Član 6. <http://www.alims.gov.rs/download/regulativa/Pravilnici/Pravilnik%20o%20klinickom%20ispitvanju/pravilnik%20klinicka_2011.pdf> Datum 10.08.2012

[2] Pravilnik o sadržaju zahteva, odnosno dokumentacije za  odobrenje kliničkog ispitivanja leka i medicinskog sredstva, kao i način sprovođenja kliničkog ispitivanja leka i medicinskog sredstva. Službeni glasnik RS br. 64/2011 оd 31.8.2011.  Član 37. <http://www.alims.gov.rs/download/regulativa/Pravilnici/Pravilnik%20o%20klinickom%20ispitvanju/pravilnik%20klinicka_2011.pdf> Datum 10.08.2012

[3] Military Legal resources. Preuzeto sa :<http://www.loc.gov/rr/frd/Military_Law/Nuremberg_trials.html> datum 03.09.2012

[4] Shayne Cox Gad, Ph.D., D.A.B.T. Clinical Trials Handbook. John Wiley & Sons, Inc.2009. str. 34

[5] Shayne Cox Gad, Ph.D., D.A.B.T. Clinical Trials Handbook. John Wiley & Sons, Inc. 2009. str. 34

[6] Shayne Cox Gad, Ph.D., D.A.B.T. Clinical Trials Handbook. John Wiley & Sons, Inc. 2009.str. 34

[7] ICH.< www.ich.org> datum 04.09.2012

[8] Shayne Cox Gad, Ph.D., D.A.B.T. Clinical Trials Handbook..John Wiley & Sons. 2009.  str. 27

[9] A. Hackshaw.. A Concise Guide to Clinical Trials  . John Wiley & Sons, Inc. 2009. str. 59