Kliničko ispitivanje leka je ispitivanje koje se vrši na ljudima sa ciljem utvrđivanja ili potvrđivanja kliničkih, farmakoloških, farmakodinamičkih dejstava jednog ili više ispitivanih lekova, identifikovanja svake neželjene reakcije na jedan ili više ispitivanih lekova, sa ciljem ispitivanja resorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja jednog ili više lekova, kao i utvrđivanja bezbednosti, odnosno efikasnosti leka. [1]

Evolucija modernih kliničkih ispitivanja počinje od 18. veka. Lind, u svojoj klasičnoj studiji “Salsbury”, je radio na evaluaciji 6 tretmana vezanim za skrobut na 12 pacijenata. Jedan od dva kojima su date pomorandže i limun se oporavio brzo i bio je spreman da stupi na profesionalnu dužnost u periodu od 6 dana. Drugi je bio najbolje oporavljen i na osnovu tih rezultata mu je omogućeno da se bavi poslom medicinskog radnika u nadzoru preostalih 10 pacijenata. Osim ove studije koja je bila kontrolisana klinička studija, bilo je i drugih sličnih primera koji su nagoveštavali dalji razvoj medicinske nauke i procese istraživanja kroz kliničke studije u periodu 18. i 19. veka.

Koncept randomizacije, kao fenomena koji je od velikog značaja za dalji razvoj kliničkih ispitivanja, uveo je Fisher i prvi put ga je koristio u agrikulturnoj oblasti istraživanja 1926. godine. Daljim razvojem i inovacijama metodologije kliničkih ispitivanja, došlo se do 1931. godine i prve upotrebe nasumično odabranih pacijenata u okviru ispitivačkih grupa studije od strane Ambersona i njegovih saradnika. Princip slepog kliničkog ispitivanja je takođe nastao zahvaljujući Ambersonu i njegovim saradnicima. U tom slučaju, učesnici nisu bili svesni da li su dobili intravenozne injekcije sanokrizina ili destilovanu vodu. Taj sistem je počeo da koristi placebo kao metodu donošenja odgovarajućih zaključaka u sklopu uticaja testirane supstance na pacijente.[2]

U literaturi se takođe navodi kao momenat rođenja moderne metodologije kliničkih ispitivanja publikacija objavljena od strane Medicinskog istraživačkog saveta Ujedinjenog Kraljevstva iz 1948. godine. U tom slučaju radi se o dobro dokumentovanom kliničkom ispitivanju koje je za cilj imalo testiranje streptomicina u pulmonarnoj emboliji. [3]

Od tog perioda na ovamo se mnogo polagalo na učenje o najboljem načinu za sticanje kvalitetnih rezultata što se i primenjivalo u praksi. Treba napomenuti da je u velikoj meri  učeno i na greškama koje su nekada imale katastrofalne posledice po pacijente. O tome, kao i posebno razmatranoj problematici etike u kliničkim ispitivanjima je više objašnjeno u delu 1.1.1. Etika u kliničkim ispitivanjima.

Dizajn kliničkih ispitivanja je napredovao u velikoj meri. Moderna organizacija kliničkih ispitivanja može biti bazirana na prospektivnom prikupljanju podataka koje predstavlja veliku pogodnost za istraživače jer se u tom slučaju podaci prikupljaju u momentu u kome se pacijent tretira ili dijagnostikuje. Takođe, uvedeni su sistemi randomizacije koja omogućava pravi izbor odgovarajućeg pacijenta. Randomizacioni proces predstavlja neku vrstu filtera gde se kroz tzv. inkluzione i ekskluzione kriterijume veoma jasno mogu uočiti pacijenti koji su zaista dobri za procenu tokom studije i čije će predispozicije u svakom slučaju ocrtavati one koje su unapred predviđene dizajnom i protokolom kliničkog ispitivanja.

Uvedeni su i sistemi dvostruko-slepih studija. Osim ove vrste metodologije ispitivanja postoje otvorene i slepe studije koje omogućavaju da rezultati koji su dobijeni budu zasnovani na pravom tretmanu i gde se koristi placebo kao efekat koji onemogućava psihsomatski uticaj na pacijenta van onog koji je predvidjen testiranom supstancom. U dvostruko slepim studijama, kao standard za izvodjenje kliničkih ispitivanja leka, niko osim sponzora kliničkog ispitivanja nema informaciju o tome koja supstanca je testirani lek a koja je  placebo. [4]

Organizacija kliničkih ispitivanja je zasnovana na fazama kliničkih ispitivanja. Rane faze studija mogu biti kontrolisane ili nekontrolisane. Uglavnom se radi o fazi I i fazi II kliničkih ispitivanja leka. Dizajn studije sadrži kontrolnu grupu u odnosu na koju se intervencijska grupa (grupa u kojoj je ispitivana supstanca) poredi po rezultatima. Na baznoj liniji, odnosno na početku kliničkog ispitivanja, kontrolna grupa mora biti dovoljno slična u relevantnim aspektima u odnosu na intervencijsku grupu u cilju da se razlike u rezultatu mogu logično pripisati određenoj akciji u okviru intervencije. Uobičajeno je da se intervencijska grupa poredi ili koristi zajedno sa standardnom terapijom koju dobijaju pacijenti za specifičnu terapeutsku indikaciju.

shema 1

Slika 1. Korelacija izmedju faza razvoja i tipa studije [5]

Na slici 1. je prikazano kako se faze kliničkih ispitivanja mogu preplitati u zavisnosti od tipa studije, odnosno kako je za neka klinička ispitivanja potrebno izvršiti drugačiju organizaciju faza kliničkih ispitivanja. U donjem delu grafika se nalazi vremenska komponenta i faza razvoja studije (I do IV) dok se sa desne strane nalaze faze ispitanosti određenog medicinskog proizvoda. Kako vreme odmiče i faze kliničkog ispitivanja idu ka višim, vrši se stalni napredak prema dokazivanju kvaliteta i sigurnosti leka. U svakoj od faza Farmakologije, istraživačkog dela, potvrde istraživačkog uspeha pa sve do samog korišćenja leka, mora biti definisana faza studije. Sistemi donošenja odluka su uključeni u svaku od faza studije kako na njihovom početku – da bi se dobile dozvole za izvođenje kliničkog ispitivanja, tako i tokom izmena i dopuna i prijavljivanja neželjenih efekata. Iz tog razloga sistemi donošenja odluka moraju biti jasno definisani kako bi istraživači i sponzori u tom segmentu dobili na vremenu dok kvalitet istraživanja ne sme da trpi promene jer mora biti po najvišim standardima.

Prema dokumentima Svetske zdravstvene organizacije, kliničko ispitivanje se može definisati kao „studija istraživanja … koja koristi ispitanike ili grupe za jednu ili više intervencija povezanih sa zdravstvom kako bi se evaluirali efekti zdravstvenih ishoda“[6].

Pravni okvir i izazovi

Nešto drugačiju definiciju kliničkog ispitivanja nudi Nacionalni institut za zdravlje, gde se kaže da je reč o istraživačkoj studiji „u kojoj jedno ili više ljudskih bića se koriste za jednu ili više intervencija (koje mogu da koriste placebo ili druge kontrole) da bi se evaluirali efekti tih intervencija prema biomedicinskim i bihejvioralnim ishodima koji su povezani sa zdravstvom“.[7]

Klinička ispitivanja su, sa druge strane, prema stavu Nacionalnog saveta za istraživanje zdravstva i medicine Australije, „istraživačka ispitivanja u kojima ispitanici volontiraju da bi se testirali novi tretmani, intervencije ili testovi kao načini da se preveniraju, otkriju, tretiraju ili da se upravlja različitim bolestima ili medicinskim stanjima. Neka ispitivanja se bave davanjem odgovora na pitanje kako ljudi reaguju na nove intervencije i koji sporedni efekti mogu da se dese“.[8]

Klinička ispitivanja obuhvataju širok front različitih aktivnosti. Neke od njih su: „eksperimentalni lekovi, ćelije i ostali biološki proizvodi, vakcine, medicinska sredstva, hiruški i ostali medicinski tretmani i procedure, psihoterapijske i bihejvioralne terapije, izazovi zdravstvenih usluga, strategije preventivne zaštite i obrazovne intervencije“[9].

Razvoj savremene medicine nemoguće je zamisliti bez razvoja novih i različitih vidova medicinskih intervencija. Klinička ispitivanja su u direktnoj funkciji procene u kojoj meri su pomenute medicinske aktivnosti sigurne i efikasne.

Do novih dostignuća u lečenju najtežih bolesti, poput srčanih oboljenja i raka, na primer, nikada ne bi došlo da se ne sprovode klinička ispitivanja, koja često omogućavaju da pacijenti, uprkos njihovim bolestima, imaju manje bolova i invaliditeta i da žive duže.

Veliki je broj propisa, kako zakonskih tako i podzakonskih koji regulišu postupak kliničkih ispitivanja u Srbiji.

Sa jedne strane, prisutan je javni interes čovečanstva da se razvijaju nove tehnike i metode medicinskih intervencija. Drugu vrstu interesa predstavljaju prava pojedinaca da dobiju adekvatnu medicinsku intervenciju. Treću vrstu interesa predstavljaju kompanije iz oblasti medicine, u najvećem broju, farmaceutski giganti.

Međunarodni i nacionalni pravni okviri su u neprekidnom procesu izmena [10], a na taj razvoj utiču i nove medicinske mere, koje su gotovo do juče bile nezamislive.

U postupku navedenih kliničkih ispitivanja, posebne mere je potrebno preduzeti kako bi se zaštitila prava najranjivije grupe – pacijenta, koji „ima pravo da učestvuje u kliničkom ispitivanju lekova i medicinskih sredstava“[11]. Dok je za pacijenta navedena aktivnost pravo, zdravstvene ustanove imaju dužnost da na različite načine učestvuju u navedenim ispitivanjima. Tako je, na primer, članom 81. Zakona o zdravstvenoj zaštiti, predviđeno da su „Zavod, zavod za javno zdravlje, klinika, institut, kliničko-bolnički centar i klinički centar…, dužni da: vrše ispitivanje i predlažu uvođenje novih metoda prevencije, dijagnostike, lečenja i rehabilitacije; daju saglasnost za sprovođenje naučnih istraživanja, medicinskih ogleda, kao i kliničkih ispitivanja lekova i medicinskih sredstava u zdravstvenoj ustanovi, odnosno da prati njihovo sprovođenje; da prate sprovođenje naučnih istraživanja i kliničkih ispitivanja lekova i medicinskih sredstava u zdravstvenim ustanovama na teritoriji Republike; da odlučuju i daju mišljenja o spornim pitanjima koja su od značaja za sprovođenje naučnih istraživanja, medicinskih ogleda, kao i kliničkih ispitivanja lekova i medicinskih sredstava u zdravstvenim ustanovama u Republici; da podnose godišnji izveštaj Ministarstvu o sprovođenju naučnih istraživanja i kliničkih istraživanja lekova i medicinskih sredstava u zdravstvenim ustanovama na teritoriji Republike, kao i o uočenim problemima, nedostacima i primedbama na rad etičkih odbora u zdravstvenim ustanovama“. Isti zakonski propis predviđa obavezu Agencije za lekove i medicinska sredstva „da obaveštava Etički odbor Srbije o sprovođenju kliničkih ispitivanja lekova i medicinskih sredstava za koje je data dozvola za sprovođenje kliničkih ispitivanja, u skladu sa zakonom kojim se uređuje oblast lekova i medicinskih sredstava“, što govori o neophodnosti interaktivne saradnje ključnih učesnika u navedenim procesima.

Savremena klinička ispitivanja donose nove izazove na koje je potrebno odgovoriti unapredjivanjem pravne regulative i efikasnom primenom strategijskog upravljanja. Ti izazovi su:

  • „Klinička ispitivanja su veća nego što su bila u prošlosti. Nauka napreduje u skoro svim oblastima – kardiologiji, infektivnim bolestima, onkologiji, i sl. Novi uslovi iziskuju studije sa većim brojem pacijenata kako bi se prezentovala superiornost proizvoda u odnosu na postojeće alternative;
  • Biofarmaceutska industrija je pod intenzivnim pritiskom da se razviju novi lekovi. Fokus na inovaciji je jedan od glavnih pokretača povećanja broja kliničkih ispitivanja;
  • Biotehnološka industrija proizvela je nove puteve razvoja medicine, koji su značajno povećali broj kliničkih ispitivanja. Povrh toga, nove smernice se usvajaju u pogledu toga kako bi trebalo sprovoditi klinička ispitivanja koristeći biološke proizvode;
  • Povećano interesovanje krajnjih korisnika za biofarmaceutske proizvode u regionima koji se razvijaju prinudilo je biofarmaceutsku industriju da traži nova tržišta na kojima će se obavljati studije“.[12]

Prema stavovima Udruženja za unapređivanje kliničkih ispitivanja Srbije „Klinis“, medju izazove u datoj oblasti spadaju: „razvoj normativnih i operativnih načela u oblasti kliničkih ispitivanja, sinhronizacija zakonodavstva u Srbiji sa evropskim direktivama i ostalim propisima, kao i definisanje zajedničkih ciljeva i poboljšanje komunikacije medju učesnicima kliničkih ispitivanja, uključujući pacijente, istraživače, istraživačke centre, etičke odbore, Agenciju za lekove i medicinska sredstva Srbije, nadležna ministarstva i druge institucije, organizacije i pojedince uključene u klinička ispitivanja“.[13]

U nedavno objavljenom Istraživanju [14], koje je imalo nekoliko ciljeva [15], kaže se da bi postojeći Zakon o lekovima trebalo dalje uskladiti sa evropskim standardima, jer „sponzori primenjuju međunarodne ili propise svoje zemlje“. Propisima je regulisano u kojim slučajevima može da se primenjuje strano pravo na teritoriji Srbije, a u kojim slučajevima se mora poštovati domaće pravo. U Istraživanju se prdlaže da se na primereniji način uredi pitanje sukoba interesa u kliničkim ispitivanjima, a posebno dualitet uloga i potencijalni sukob interesa „eksperata koji su zaposleni u javnim ustanovama, a koji učestvuju u odobravanjima kliničkih ispitivanja“.  Predlaže se i da se izmenama propisa na bolji način uredi kontrola sprovođenja kliničkih ispitivanja, kako bi Agencija za lekove i medicinska sredstva mogla da efikasnije obavlja kontrolu, preciziranjem nadležnosti, ali i stvaranjem jače kadrovske baze. Ukazuje se, između ostalog, i na potrebu da bi postupci odobravanja kliničkih ispitivanja trebalo da traju kraće, što može da se omogući izmenama odgovarajućih propisa u pogledu rokova.

 

Autor: MSC.sc. Milorad Stamenović

 

Literatura:

[1] Pravilnik osadržaju zahteva, odnosno dokumentacije za  odobrenje kliničkog ispitivanja leka i medicinskog sredstva, kao i način sprovodjenja kliničkog ispitivanja leka i medicinskog sredstva. Službeni glasnik RS br. 64/2011 оd 31.8.2011.  Član 2. <http://www.alims.gov.rs/download/regulativa/Pravilnici/Pravilnik%20o%20klinickom%20ispitvanju/pravilnik%20klinicka_2011.pdf> Datum 10.08.2012

[2]  L.M. Friedman et al., Fundamentals of Clinical Trials, Springer Science+Business Media. 2010. str. 1

[3] David Machin,Simon Day, Sylvan Green. Textbook of clinical trials. John Wiley & Sons Ltd, 2nd ed. 2010. str.3

[4] Shayne Cox Gad, Ph.D., D.A.B.T. Clinical Trials Handbook. by John Wiley & Sons, Inc. All.  2009 . str. 29

[5] Shayne Cox Gad, Ph.D., D.A.B.T. Clinical Trials Handbook. by John Wiley & Sons, Inc.  2009 . str. 45

[6] http://www.who.int/topics/clinical_trials/en/

[7] https://orwh.od.nih.gov/toolkit/nih-policies-inclusion/definitions.html

[8] https://www.australianclinicaltrials.gov.au/what-clinical-trial

[9] https://www.australianclinicaltrials.gov.au/what-clinical-trial

[10] Jedan pogled na navedenu oblast je dat u članku: Stamenović, M. Pavlović, S.: Suggestion of a model of a centralized system for providing services in the field of clinical trials on drug“, Symorg 2012, str. 825-833.

[11] Čl. 38 Zakona o zdravstvenoj zaštiti

[12] http://www.pharmexec.com/key-strategies-planning-and-executing-successful-clinical-trials?id=&sk=&date=&pageID=3

[13] http://www.domomladine.org/debate/tribina-klinicka-istrazivanja-u-srbiji/

[14] Ranković, D. Mijatović, M. Istraživanje o kliničkim ispitivanjima u Srbiji,Srbija u pokretu, USAID, Pravni skener (jun 2016.), Beograd

[15] U Istraživanju se navodi da su glavni ciljevi bili: „utvrdjivanje transparentnosti pravnog okvira i njegove primene u oblasti kliničkih ispitivanja u Srbiji, Drugi, podrazumeva transparentost procesa kliničkih ispitivanja. I konačno, koje su to tačke osetljive na korupciju u oblasti kliničkih ispitivanja“.